Sarcoma Pleomórfico Indiferenciado / UPS

El término "histiocitoma fibroso maligno" fue acuñado por Stout y Lattes en la década de 1960 y popularizado por Weiss y Enzinger en 1978, quienes describieron una serie de 200 casos de sarcomas pleomórficos que consideraron derivados de histiocitos con capacidad de actuar como fibroblastos facultativos . Durante los siguientes treinta años, el HFM se convirtió en el sarcoma de partes blandas más diagnosticado en adultos, llegando a representar hasta el 20-25% de todos los sarcomas .

Sin embargo, a partir de los años noventa, la acumulación de estudios inmunohistoquímicos y genéticos demostró que la mayoría de estos tumores mostraban en realidad diferenciación miogénica, lipoblástica, fibrohistiocítica o epitelioide. La clasificación de la OMS de 2002 ya introdujo el término "sarcoma pleomórfico indiferenciado" como categoría residual, y en 2013 suprimió definitivamente el término HFM . Actualmente, el UPS se define como un sarcoma de alto grado, compuesto por células pleomórficas fusiformes y redondas, con frecuencia abundantes células gigantes multinucleadas, que no muestra evidencia de diferenciación linaje-específica tras estudio completo .

Esta redefinición no es semántica: tiene consecuencias directas sobre la práctica clínica, el pronóstico y las oportunidades terapéuticas. Un liposarcoma desdiferenciado (MDM2+) puede beneficiarse de terapias dirigidas frente a MDM2; un leiomiosarcoma tiene un comportamiento metastásico diferente; un carcinoma sarcomatoide requiere tratamiento oncológico médico específico. El UPS es, por tanto, el cajón residual tras una criba exhaustiva.

• Incidencia real: Extremadamente baja. El UPS supone actualmente menos del 5% de los sarcomas de partes blandas (frente al 20-25% que ocupaba el HFM). Un análisis del registro SEER (2000-2020) identificó solo 1680 casos de sarcomas indiferenciados en dos décadas, con una incidencia estimada de 0.08-1 por 100.000 habitantes/año .
• Edad y sexo: Pico de incidencia entre 50-70 años (mediana 59,5 años); excepcional en pediatría. Ligero predominio masculino (M:F 1,2:1) sin diferencias pronósticas por sexo .
• Distribución racial: Más frecuente en caucásicos (64%), seguido de hispanos (15%) y asiáticos (10,5%). La supervivencia es significativamente menor en asiáticos (mediana 1 mes) y negros (mediana 16 meses) frente a caucásicos (mediana 28 meses); diferencias no explicadas por acceso a atención o estadio al diagnóstico .
• Localización: Extremidades inferiores (~50%), especialmente muslo; extremidades superiores (~20%); tronco y retroperitoneo (15-20%). La localización ósea primaria es rara (1-5%). Los UPS de retroperitoneo deben hacer sospechar siempre liposarcoma desdiferenciado hasta que se demuestre lo contrario .

• Radiación: El UPS es el sarcoma radioinducido más frecuente, representando hasta el 60% de los sarcomas postradioterapia. Latencia media: 10-15 años. Riesgo directamente proporcional a la dosis. Especialmente descrito en cáncer de mama, linfoma y cáncer de próstata irradiados .
• Antecedentes óseos: Puede surgir sobre lesiones óseas preexistentes: enfermedad de Paget, displasia fibrosa, infarto óseo, osteonecrosis, osteomielitis crónica y quiste óseo aneurismático. En estos casos, el pronóstico es aún más adverso .
• Genética molecular: A diferencia de otros sarcomas, el UPS carece de una alteración genética recurrente o diana terapéutica específica. Presenta cariotipos complejos con numerosas alteraciones numéricas y estructurales, pérdida de TP53, RB1, PTEN, y amplificaciones de CCNE1 y ATRX. No hay translocaciones balanceadas ni mutaciones driver identificables .

• Radiografía (partes blandas): Masa de tejidos blandos, a menudo sin calcificaciones. En ocasiones, se observan calcificaciones distróficas curvilíneas o puntiformes (15-20% de casos) .
• Radiografía (ósea): Lesión lítica agresiva, de bordes mal definidos, permeativa o en "parches", sin matriz osteoide. Puede haber erosión cortical, reacción perióstica (en capas de cebolla, triángulo de Codman) y fractura patológica. No hay osteogénesis tumoral .
• TC: Masa de densidad similar al músculo, con áreas hipodensas correspondientes a necrosis, hemorragia o degeneración mixoide. Realce heterogéneo tras contraste. La TC es fundamental para valorar erosión ósea y planificación quirúrgica .

• Morfología: Masa bien delimitada pero no encapsulada, localizada profundamente al fascia, a menudo en contacto o infiltrando grupos musculares. Tamaño grande (5-20 cm) al diagnóstico .
• T1: Señal isointensa o ligeramente hipointensa respecto al músculo. Las áreas de hemorragia subaguda pueden mostrar señal hiperintensa.
• T2: Señal marcadamente heterogénea, predominantemente hiperintensa. Las áreas de necrosis y mixoide son muy hiperintensas; las zonas de fibrosis e hipercelularidad son hipointensas. Hasta el 25% corresponden al subtipo mixoide (antes mixofibrosarcoma) .
• Hallazgos característicos:
  • "Fibrous septum sign": Tabiques internos hipointensos en T2 que realzan tras contraste. Refleja bandas fibrosas que dividen el tumor en lóbulos. Altamente sugestivo .
  • "Tail sign" (signo de la cola): Prolongación lineal del tumor a lo largo de fascias o septos intermusculares. Indica infiltración microscópica más allá del margen aparente .
  • "Pseudocapsule sign": Anillo periférico hipointenso que no constituye una cápsula verdadera (infiltración microscópica presente).
  • Edema peritumoral: Frecuente, visible como halo hiperintenso en T2/STIR alrededor del tumor.
• T1 con contraste: Realce intenso y heterogéneo de los componentes sólidos. Las áreas de necrosis no realzan. El patrón de realce puede ser periférico o en "panal" .
• Difusión (DWI): Restricción en áreas celulares (bajo ADC). Útil para guiar biopsia hacia zonas de mayor grado.

• El UPS es típicamente FDG-ávido (SUVmax elevado, a menudo >5). El SUVmax se correlaciona con grado histológico y proliferación (Ki67). No obstante, su uso rutinario no está recomendado en estadificación inicial. Puede ser útil para detectar recidiva no sospechada o valorar respuesta a quimioterapia neoadyuvante .

• Resección amplia (R0): Estándar de tratamiento. Requiere margen de tejido sano de al menos 1-2 cm en plano radial y profundo, o fascia intacta como barrera. La resección intralesional (R2) o marginal (R1) se asocia a tasas de recidiva local >50% .
• Cirugía preservadora de extremidad: Actualmente posible en >90% de casos gracias a la combinación con RT neoadyuvante/adyuvante. Requiere planificación conjunta con radioterapeuta y rehabilitador. La amputación queda reservada para casos con infiltración neurovascular masiva no reconstructible o fracaso de cirugías previas .
• Biopsia previa: Debe ser realizada por el mismo equipo quirúrgico que hará la resección definitiva. El trayecto de biopsia debe ser excindible en bloque con la pieza quirúrgica. Una biopsia mal planificada puede imposibilitar la cirugía preservadora .
• Ganglio centinela: No indicado. La diseminación linfática es excepcional (<5%). La linfadenectomía solo si existe adenopatía clínica o radiológica sospechosa confirmada .

• Indicaciones: Tumores profundos, >5 cm, alto grado, márgenes positivos o cercanos, localización anatómica que impide resección amplia (cabeza y cuello, columna, base de cráneo, pelvis) .
• Neoadyuvante: Preferible en tumores grandes y borderline resecables. Dosis: 50 Gy en fraccionamiento convencional. Reduce el volumen tumoral, facilita márgenes negativos y permite cirugía preservadora. No mejora supervivencia global frente a RT adyuvante, pero asocia menor toxicidad tardía .
• Adyuvante: Indicada cuando no se administró RT preoperatoria y hay factores de riesgo. Dosis: 60-66 Gy sobre lecho quirúrgico. Reduce tasa de recidiva local del 30% al 10-15% .
• RT exclusiva: Para tumores irresecables. Dosis 70 Gy. Control local subóptimo (30-40% a 5 años).

• Neoadyuvante/adyuvante: No hay consenso. No se ha demostrado beneficio en supervivencia global en ensayos aleatorizados. Puede considerarse en tumores de >10 cm, de alto grado o con quimiosensibilidad conocida (no hay predictores). El régimen más utilizado es doxorrubicina 75 mg/m² + ifosfamida 9-10 g/m² .
• Enfermedad metastásica: Primera línea: antraciclinas (doxorrubicina sola o combinada). Tasas de respuesta: 15-25%. Segunda línea: si progresión, opciones limitadas: trabectedina (actividad modesta), pazopanib (aprobado en sarcomas de partes blandas, pero eficacia limitada en UPS), gemcitabina + docetaxel (respuestas del 15-20%) .
• Inmunoterapia: Pembrolizumab y nivolumab muestran tasas de respuesta <10% en UPS. No aprobados como estándar. Ensayos en curso con combinaciones .

• Clínica típica: Dolor óseo progresivo (frecuente nocturno), tumefacción y, en un subgrupo, fractura patológica.
• Rx/TC: Lesión lítica agresiva con amplia zona de transición; destrucción cortical y componente de partes blandas.
• RM: Reemplazo medular con extensión extraósea; patrón inespecífico de sarcoma de alto grado. En revisiones radiológicas se describe señal T1 iso- a discretamente hiperintensa respecto a músculo y T2 discretamente hiperintensa, con agresividad marcada. :contentReference[oaicite:4]{index=4}

• Objetivo: Confirmar sarcoma de alto grado y demostrar ausencia de osteoide tumoral (si hay osteoide → osteosarcoma pleomórfico).
• Diferencial prioritario: osteosarcoma pleomórfico, fibrosarcoma de hueso (diagnóstico de exclusión), sarcoma postradiación, metástasis (carcinoma sarcomatoide), melanoma, linfoma óseo.
• Nota práctica: En el marco PDQ (NCI), se considera dentro del bloque “osteosarcoma y UPS de hueso” y se trata de forma similar al osteosarcoma, precisamente por su comportamiento y manejo oncológico.