Leiomiosarcoma óseo

El leiomiosarcoma (LMS) es un sarcoma maligno compuesto por células con diferenciación de músculo liso. Cuando se origina en el hueso sin evidencia de tumor primario extraesquelético, se denomina leiomiosarcoma óseo primario. Es una entidad excepcional, mucho menos frecuente que el LMS de partes blandas (3-5% de todos los sarcomas de partes blandas) o el LMS uterino.

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS 2020) incluye el LMS dentro del grupo de «tumores de estirpe incierta» con diferenciación muscular lisa. No existe una categoría separada para el LMS óseo; se clasifica dentro de los sarcomas óseos productores de colágeno, junto con el fibrosarcoma y el sarcoma pleomórfico indiferenciado (UPS).

Durante décadas, muchos casos publicados como LMS óseo primario fueron, en realidad, metástasis de LMS uterinos, retroperitoneales o de partes blandas. El advenimiento de la inmunohistoquímica y, más recientemente, de la genética molecular, ha permitido establecer criterios diagnósticos más estrictos que han reducido drásticamente su incidencia real.

El origen del LMS óseo primario es controvertido. Se han propuesto dos teorías principales:

• Origen vascular: La rica vascularización intraósea sugiere que el tumor podría originarse en las células musculares lisas de las paredes de los vasos sanguíneos. El frecuente hallazgo de un patrón hemangiopericitomatoso en algunas áreas apoyaría esta hipótesis.
• Origen en célula madre mesenquimal: Las células madre multipotentes de la médula ósea podrían sufrir una transformación neoplásica con diferenciación miogénica. Explicaría la ausencia de un precursor vascular evidente en algunos casos.

En la actualidad, se acepta que ambas vías son posibles. El LMS óseo, el LMS de partes blandas y el LMS uterino comparten alteraciones genéticas similares (pérdida de RB1, mutaciones TP53), lo que sugiere un mecanismo patogénico común independiente del tejido de origen.

• Frecuencia: El LMS representa menos del 0,2% de todos los tumores óseos primarios. En las series más amplias del Rizzoli (2019) y del Mayo Clinic (2022), apenas se identificaron 30-40 casos en 30-40 años de seguimiento.
• Proporción respecto al LMS global: El LMS óseo primario constituye menos del 1% de todos los LMS, frente al LMS de partes blandas (70%), uterino (15-20%) y cutáneo (5-10%).

• Edad: Rango amplio (9-80 años), pero muy raro antes de los 20 años. Pico de incidencia en la 5ª-6ª décadas (mediana 45-50 años).
• Sexo: Predominio masculino en todas las series, con una relación hombre:mujer de 2:1. Este predominio es inverso al LMS uterino (exclusivamente femenino) y contrasta con el LMS de partes blandas (ligero predominio femenino).

• Huesos largos (80%):
  • Fémur distal (30-40%)
  • Tibia proximal (15-20%)
  • Húmero proximal (10-15%)
  • Fémur proximal, peroné, radio, cúbito (casos aislados)
• Localizaciones axiales (20%): Pelvis (ilíaco, sacro), columna vertebral, costillas, clavícula, mandíbula, esternón.
• Localización dentro del hueso: Predominantemente metafisaria, con extensión frecuente a la epífisis y diáfisis en estadios avanzados.

• Patrón de destrucción ósea: Variable, se correlaciona con el grado histológico.
  • LMS de bajo grado: Lesión lítica geográfica, con bordes mal definidos o parcialmente escleróticos. Puede simular un tumor de células gigantes o una metástasis lítica.
  • LMS de alto grado: Patrón permeativo o moteado, con zona de transición ancha, destrucción cortical y extensión a partes blandas.
• Matriz tumoral: No hay mineralización de la matriz (diferenciación con osteosarcoma y condrosarcoma). En ocasiones, pueden verse calcificaciones distróficas en áreas de necrosis.
• Reacción perióstica: Presente en el 50-60% de los casos. Puede ser sólida (tumores de crecimiento lento) o interrumpida (Codman, espículas) en tumores de alto grado.
• Masa de partes blandas: Frecuente, a menudo extensa.

• T1: Señal isointensa o ligeramente hipointensa respecto al músculo.
• T2/STIR: Señal heterogénea, predominantemente hiperintensa. Las áreas de necrosis y hemorragia son muy hiperintensas; las zonas de mayor celularidad pueden ser hipointensas.
• T1 con contraste: Realce intenso y heterogéneo. El patrón de realce puede ser periférico (en anillo) en tumores con necrosis central.
• Difusión (DWI): Restricción en áreas celulares (ADC bajo), útil para guiar la biopsia.
• Extensión: La RM es esencial para evaluar la extensión intraósea, la afectación de partes blandas y la relación con estructuras neurovasculares. El LMS suele mostrar un patrón infiltrativo, sin seudocápsula bien definida.

• Estadificación local: Útil en localizaciones complejas (pelvis, columna, sacro).
• Matriz tumoral: Confirma la ausencia de mineralización de matriz.
• TC torácico: OBLIGATORIO. El pulmón es el sitio predominante de metástasis (70-80%). Hasta el 15-20% de los pacientes tienen metástasis sincrónicas al diagnóstico.

• El LMS es típicamente FDG-ávido (SUVmax elevado, a menudo >5-6). El SUVmax se correlaciona con el grado histológico y la proliferación (Ki67). Útil para detectar metástasis a distancia y valorar respuesta a quimioterapia neoadyuvante.

• Arquitectura: Fascículos entrelazados de células fusiformes (patrón «en espiga de trigo»). Áreas bien diferenciadas: células con citoplasma eosinófilo y núcleos en «cigarro puro». Áreas poco diferenciadas: células redondas, epitelioides o pleomórficas. En 20-30% de los casos se observan áreas con patrón hemangiopericitomatoso (no confundir con SFT).
• Citología: Células fusiformes con citoplasma eosinófilo, fibrilar. Núcleos alargados, hipercromáticos, con extremos romos (característico). Pleomorfismo variable.
• Estroma: Escaso en áreas hipercelulares; colágeno hialino en áreas hipocelulares (puede simular osteoide).
• Mitosis y necrosis: Actividad mitótica elevada en LMS de alto grado (>10 mitosis/10 HPF). Necrosis geográfica frecuente (50-60%).

El LMS óseo se gradúa según el sistema de la Federación Francesa de Centros de Lucha contra el Cáncer (FNCLCC):

• Grado 1 (bajo): 2-3 puntos
• Grado 2 (intermedio): 4-5 puntos
• Grado 3 (alto): 6-8 puntos

A diferencia del LMS de partes blandas, el grado histológico no ha demostrado correlación estadísticamente significativa con la supervivencia en el LMS óseo, probablemente debido al reducido número de casos.

• Hallazgos ultraestructurales: Filamentos de actina con cuerpos densos (diagnóstico), lámina basal externa, vesículas de pinocitosis, uniones intercelulares de tipo adherente.
• Utilidad actual: La microscopía electrónica ha sido desplazada por la inmunohistoquímica. Actualmente solo se emplea en casos excepcionales con IHC equívoca.

• Actina de músculo liso (SMA): Positiva en >95% de los casos. Patrón citoplasmático difuso. Es el marcador más sensible.
• Caldesmón (h-caldesmón): Positivo en 80-90% de los casos. Marcador específico de diferenciación muscular lisa (no se expresa en miofibroblastos). Muy útil para diferenciar LMS de sarcomas miofibroblásticos.
• Desmina: Positiva en 50-60% de los casos. Menos sensible que SMA, pero más específica. El patrón puede ser citoplasmático difuso o en cuerpos densos.
• Vimentina: Positiva en 100% de los casos. Inespecífica.
• Actina músculo específica (HHF35): Positiva en 70-80% de los casos. Actualmente poco utilizada.
• CKIT (CD117): Positivo en 10-15% de los casos (focal, débil). No debe confundirse con GIST (que es DOG1+, con mutación KIT/PDGFRA).
• EMA: Positivo focal en <10% de los casos (formas epitelioides).

• S100 y SOX10: Negativos (diferencia de tumor de vaina nerviosa, melanoma).
• STAT6: Negativo (diferencia de tumor fibroso solitario).
• CD34: Negativo (puede ser positivo en áreas hemangiopericitomatosas, pero no en las células fusiformes).
• Citoqueratinas (AE1/AE3, CAM5.2): Negativas (diferencia de carcinoma sarcomatoide, sarcoma sinovial).
• Miogenina y MyoD1: Negativos (diferencia de rabdomiosarcoma).
• MDM2 y CDK4: Negativos (diferencia de liposarcoma desdiferenciado).
• ERG, CD31, FLI1: Negativos (diferencia de angiosarcoma).

• Ki67 (MIB-1): Variable (10-50% en LMS de alto grado). Se correlaciona con el grado histológico y el pronóstico.
• p53: Sobreexpresión nuclear en el 40-50% de los casos (asociada a mutación TP53). Se correlaciona con peor pronóstico.
• RB1: Pérdida de expresión nuclear en el 70% de los casos (deleción/loss of function).

Panel mínimo para diagnóstico y diferencial: SMA, caldesmón, desmina, S100, STAT6, CD34, citoqueratinas, EMA, miogenina, MDM2.

• Cariotipo complejo: El LMS óseo, al igual que el LMS de partes blandas, presenta cariotipos complejos con numerosas ganancias y pérdidas cromosómicas, sin translocaciones balanceadas recurrentes.
• Pérdida de 10q, 13q, 17p: Frecuentes, corresponden a la pérdida de genes supresores tumorales.

• RB1 (13q14): Pérdida de función (deleción, mutación, hipermetilación) en 70-80% de los LMS. Es la alteración genética más frecuente. La pérdida de expresión nuclear de RB1 por IHC es un marcador útil.
• TP53 (17p13): Mutación o deleción en 40-50% de los casos. Se correlaciona con alto grado y mal pronóstico.
• MYOCD (17p12): Ganancia/amplificación en 30% de los LMS. MYOCD codifica un coactivador transcripcional de la diferenciación muscular lisa. La amplificación de MYOCD es un evento oncogénico temprano en LMS.
• ATRX (Xq21): Mutaciones en 20-30% de los LMS (especialmente en formas pediátricas).
• PTEN (10q23): Pérdida o mutación en 15-20%.

• No hay alteración genética específica para el diagnóstico. No es posible confirmar LMS por genética.
• La detección de pérdida de RB1 puede ser útil en el diagnóstico diferencial con sarcomas que conservan RB1.
• La presencia de amplificación de MYOCD es un marcador de diferenciación muscular lisa, pero no es 100% específico.
• Las alteraciones de TP53 y RB1 tienen valor pronóstico.
• Biopsia líquida: En investigación. La detección de ctDNA con alteraciones en TP53 y RB1 podría ser útil para monitorizar la respuesta al tratamiento y detectar recidivas precoces.

1. Exclusión clínica de tumor primario extraesquelético:
   • Anamnesis exhaustiva: histerectomía previa (aunque fuera por miomas), cirugías de partes blandas, antecedente de tumores retroperitoneales o gastrointestinales.
   • Exploración física: examen pélvico (mujeres), tacto rectal (varones), palpación abdominal.
   • Pruebas de imagen: TC abdominopélvico, RM pélvica, ecografía transvaginal si es necesario.
2. Revisión de piezas quirúrgicas previas:
   • Toda paciente con LMS óseo y antecedente de histerectomía debe tener las piezas de histerectomía revisadas por un patólogo experimentado. Los miomas catalogados como benignos pueden albergar focos de LMS de bajo grado no diagnosticados.
3. Predominio óseo:
   • El tumor debe afectar predominantemente al hueso, con nula o mínima afectación de partes blandas (<30% del volumen total).
   • Un LMS que surge en partes blandas y secundariamente afecta al hueso adyacente (>70% del tumor en partes blandas) debe clasificarse como LMS de partes blandas con invasión ósea, no como LMS óseo primario.

• Edad y sexo: Varón >40 años (el LMS uterino es casi exclusivo de mujeres). Un LMS óseo en una mujer joven debe hacer sospechar fuertemente metástasis de LMS uterino.
• Localización única: El LMS óseo primario suele ser solitario; las lesiones múltiples son mucho más sugestivas de metástasis.
• Tamaño: Los LMS metastásicos suelen ser más pequeños y múltiples.

• Resección amplia (R0): Es el estándar y el único tratamiento potencialmente curativo. Debe realizarse con márgenes de resección de 2-3 cm en hueso y 1-2 cm en partes blandas, o fascia intacta como barrera.
• Cirugía preservadora de extremidad: Posible en >90% de los casos. La planificación debe basarse en la RM preoperatoria e incluir la resección del trayecto de biopsia.
• Amputación: Reservada para casos con infiltración neurovascular masiva no reconstructible, múltiples recidivas o fracaso de cirugías previas.

• Adyuvante: Indicada en tumores de alto grado (grado 3), márgenes positivos (R1/R2), localización anatómica que impide resección amplia (pelvis, columna, base de cráneo) y recidivas. Dosis: 60-66 Gy en fraccionamiento convencional.
• Neoadyuvante: Puede considerarse en tumores grandes (>10 cm) o borderline resecables para reducir el volumen tumoral y facilitar la cirugía. Dosis: 50 Gy.
• Protonterapia/Adroterapia: En localizaciones complejas (columna, pelvis, base de cráneo). Ofrece mejor control local con menor toxicidad.

• Neoadyuvante/adyuvante: No hay consenso. No se ha demostrado beneficio en supervivencia global en ensayos aleatorizados. Puede considerarse en tumores de alto grado, >8 cm o con quimiosensibilidad conocida. El régimen más utilizado es doxorrubicina 75 mg/m² + ifosfamida 9-10 g/m².
• Enfermedad metastásica:
  • Primera línea: Antraciclinas (doxorrubicina sola o combinada). Tasas de respuesta: 15-25%.
  • Segunda línea: Pazopanib (aprobado en sarcomas de partes blandas). Evidencia limitada en LMS óseo, pero extrapolable del LMS de partes blandas. Tasas de respuesta: 5-10%, beneficio en SLE. Gemcitabina + docetaxel (respuestas del 15-20%). Trabectedina (actividad modesta).
• Inmunoterapia: Pembrolizumab y nivolumab muestran tasas de respuesta bajas (<10%) en LMS. No aprobados como estándar.

• Supervivencia global a 5 años: 50-60% (series de centros de referencia).
• Supervivencia global a 10 años: 30-40%.
• Factores pronósticos adversos:
  • Edad >50 años.
  • Tamaño >8 cm.
  • Grado histológico III (FNCLCC).
  • Márgenes quirúrgicos positivos (R1/R2).
  • Metástasis al diagnóstico (15-20%).
  • Localización axial (pelvis, columna).
  • Fractura patológica (controvertido).
• Recidiva local: 20-30% a los 5 años. La mayoría ocurren en los primeros 2-3 años.
• Metástasis a distancia: Principal causa de muerte. 40-50% de los pacientes desarrollarán metástasis, con una mediana de aparición de 12-24 meses. Localización predominante: pulmón (80%), hueso (15%), hígado (10%).

• Primeros 2-3 años: RM/TC de la región primaria cada 3-4 meses. TC torácico cada 3-6 meses.
• Años 2-5: RM/TC cada 6 meses. TC torácico cada 6 meses.
• Años 5-10: RM/TC anual. TC torácico anual.
• Más de 10 años: Individualizar. El riesgo de recidiva tardía justifica seguimiento prolongado en pacientes de alto riesgo.