Laboratorio en tumores óseos y de partes blandas

El diagnóstico de los tumores musculoesqueléticos se asienta sobre tres pilares: clínica, radiología y anatomía patológica. El laboratorio clínico no constituye un pilar independiente, pero aporta información complementaria esencial en cuatro escenarios:

• Diagnóstico diferencial: Distinguir entre procesos neoplásicos y no neoplásicos (infección, enfermedades metabólicas).
• Sospecha de entidades específicas: Mieloma, metástasis de carcinomas, sarcoma de Ewing, osteosarcoma.
• Pronóstico: Estratificación del riesgo (LDH en sarcoma de Ewing, FA en osteosarcoma).
• Monitorización: Respuesta al tratamiento y detección precoz de recidivas.

• Marcadores séricos inespecíficos: VSG, PCR, LDH, FA, calcio, fósforo.
• Marcadores séricos orientados por sospecha: PSA, AFP, β-hCG, CA-125, calcitonina/tiroglobulina u otros solo cuando la clínica, la imagen o la histología sugieran un primario concreto; los paneles indiscriminados de marcadores tumorales tienen bajo rendimiento.
• Marcadores urinarios: Catecolaminas (VMA, HVA), proteinuria de Bence Jones, hidroxiprolina.
• Marcadores de displasia/transformación: Osteocalcina, PINP, ICTP (marcadores de recambio óseo).
• Biomarcadores genéticos en sangre (biopsia líquida): ADN tumoral circulante (ctDNA) con detección de fusiones, mutaciones, amplificaciones.

• Isoenzima ósea (BAP): Específica de osteoblastos. Constituye aproximadamente el 50% de la FA total en adultos y hasta el 80-90% en niños y adolescentes.
• Valores normales: Adultos: 40-130 UI/L (varía según laboratorio). Niños y adolescentes: hasta 350-500 UI/L durante el pico de crecimiento (10-15 años). Mujeres gestantes: elevación fisiológica (isoenzima placentaria).
• Fraccionamiento: No es necesario de rutina. Útil cuando se sospecha elevación de origen hepático (GGT, transaminasas) o en el seguimiento de osteosarcoma con FA total normal pero sospecha clínica.

• Osteosarcoma convencional: La FA puede estar elevada al diagnóstico y se ha asociado con carga tumoral y pronóstico en distintas series, pero su frecuencia y magnitud dependen de edad, extensión, localización y laboratorio. Una FA normal no excluye osteosarcoma.
• Osteosarcoma parosteal: FA normal o discretamente elevada (bajo grado, escasa actividad osteoblástica).
• Osteosarcoma secundario (Paget, postradiación): La FA puede elevarse, pero en Paget también puede estar elevada por la enfermedad ósea subyacente; no distingue por sí sola transformación sarcomatosa.
• Enfermedad ósea extensa: Puede acompañarse de FA marcada, pero no existe un umbral sérico diagnóstico específico de osteosarcoma multicéntrico.
• Metástasis osteoblásticas: Especialmente carcinoma de próstata. La FA es un marcador de carga tumoral y respuesta al tratamiento.
• Sarcoma de Ewing, condrosarcoma, tumor de células gigantes: FA normal, salvo fractura patológica asociada.

• Inespecífica: Elevada en infección, inflamación, necrosis tumoral, anemia, embarazo, postoperatorio.
• Puede elevarse en sarcoma de Ewing, linfoma, histiocitosis, mieloma, metástasis e infección, sin permitir diferenciar de forma fiable entre estas causas.
• Tumores con VSG normal: Osteosarcoma (40-50% normal), condrosarcoma, tumor de células gigantes, tumores benignos.
• Mieloma múltiple: La VSG puede ser muy elevada por el aumento de proteínas plasmáticas y la formación de rouleaux, pero una VSG normal no excluye una discrasia de células plasmáticas.
• Valor pronóstico: VSG elevada al diagnóstico en sarcoma de Ewing se asocia a peor supervivencia (refleja síndrome paraneoplásico y mayor carga tumoral).

• Similar a VSG: Es un reactante de fase aguda de respuesta más rápida, pero tampoco distingue por sí solo infección de neoplasia; puede elevarse en infección, inflamación y algunos tumores.
• Diagnóstico diferencial: Una PCR muy elevada puede reforzar la sospecha de infección en el contexto adecuado, pero existe solapamiento con sarcoma de Ewing y otros procesos; nunca debe emplearse como regla de exclusión de tumor.

• Anemia: Normocítica, normocrómica, de trastorno crónico. Frecuente en sarcomas de alto grado, metástasis, mieloma. La anemia microcítica puede orientar a metástasis de carcinoma gastrointestinal.
• Leucocitosis: Puede aparecer en osteomielitis, sarcoma de Ewing, linfoma y otras situaciones inflamatorias o neoplásicas; es inespecífica.
• Trombocitosis: Reactiva, en sarcomas avanzados.
• Citopenias: Infiltración medular (mieloma, leucemia, linfoma, metástasis de neuroblastoma).

• Pico monoclonal (componente M): Detectable en suero en el 80-85% de los pacientes. IgG (50-60%), IgA (20-25%), cadenas ligeras libres (15-20%), IgD, IgE (raras).
• Inmunofijación: Más sensible que la electroforesis convencional. Obligatoria ante sospecha clínica con electroforesis negativa.
• Cadenas ligeras libres séricas (FLC): Indicadas en mieloma de cadenas ligeras, mieloma oligosecretor, amiloidosis. Relación kappa/lambda alterada (<0.26 o >1.65).
• Proteinuria de Bence Jones: Cadenas ligeras monoclonales en orina. Detectable en orina de 24 horas mediante electroforesis o inmunofijación.
• Hiperproteinemia: Por aumento de globulinas. Inversión del cociente albúmina/globulina (A/G <1).
• Hipogammaglobulinemia: En mieloma IgA y de cadenas ligeras, puede haber inmunoparesia (descenso de inmunoglobulinas no monoclonales).

• Componente M: Ausente en suero/orina en el 30-50% de los casos. Si está presente, suele ser de bajo título y desaparece tras la resección/radioterapia.
• Persistencia de componente M tras tratamiento: Sugiere enfermedad sistémica oculta (evolución a mieloma).

• Fundamento: Las células tumorales liberan fragmentos de ADN a la sangre periférica mediante apoptosis, necrosis o secreción activa. Este ADN tumoral circulante (ctDNA) contiene las alteraciones genéticas específicas de la neoplasia (mutaciones, fusiones, amplificaciones).
• Técnicas: PCR digital (ddPCR) para detección de mutaciones conocidas; secuenciación masiva (NGS) para paneles de genes o abordajes de secuenciación completa del exoma/genoma.
• Aplicaciones estudiadas o de uso selectivo:
  • Monitorización de respuesta: La dinámica del ctDNA se investiga como marcador de carga tumoral y respuesta en osteosarcoma y sarcoma de Ewing.
  • Enfermedad residual o recidiva: Se investiga si la persistencia o reaparición de ctDNA puede anticipar progresión, pero la sensibilidad depende del tumor, la carga de enfermedad, la técnica y la alteración analizada.
  • Identificación de resistencias: Detección de mutaciones emergentes en genes diana (p. ej., mutaciones en el dominio cinasa de KIT en GIST tras tratamiento con imatinib).
  • Caracterización genómica en enfermedad metastásica: Cuando no es posible obtener tejido fresco.
• Limitaciones: Baja sensibilidad en tumores de bajo grado o con escasa liberación de ADN; falsos negativos en ausencia de alteraciones genéticas conocidas; coste elevado; necesidad de estandarización.

• Osteosarcoma: Detección de reordenamientos estructurales complejos (cromotripsis) y pérdida de heterocigosidad en TP53, RB1, CDKN2A. Sin alteración genética universal.
• Sarcoma de Ewing: La fusión EWSR1-ETS del tumor puede servir como diana molecular para ensayos de ctDNA cuando la alteración es conocida; el rendimiento depende de la plataforma y de la carga tumoral.
• Condrosarcoma: Mutaciones IDH1/IDH2 en el 50-60% de los condrosarcomas centrales.
• Tumor de células gigantes: Mutación H3F3A G34W.
• Condroblastoma: Mutación H3F3B K36M.
• Tumor fibroso solitario: Fusión NAB2-STAT6 (difícil detección en ctDNA por ser intra génica).
• Liposarcoma mixoide: Fusión FUS-DDIT3.
• Sarcoma sinovial: Fusión SS18-SSX.